负性肌阵挛

杨逍，陈静，王晓雨，刘先禹，吴春风，郑帼

癫痫与神经电生理学杂志，２０１７年４月，第２６卷第２期

［关键词］负性肌阵挛（NM）；癫痫性负性肌阵挛（ENM）；神经电生理机制；癫；癫综合征；抗癫药物（AED）

负性肌阵挛（negativemyoclonus，NM）作为非特异性的运动障碍，可见于多种神经系统疾病中。其中癫性负性肌阵挛（epilepticnegativemyoclo‐nus，ENM）在２００１年被国际抗癫联盟（ILAE）列为一种独立的癫发作类型，其特点是与脑电图（EEG）的癫痫样放电有锁时关系，临床症状轻微，易被忽视，诊断需结合临床表现及神经电生理监测。临床上ENM发作多伴随其他发作类型出现在各种癫及癫综合征中，乙琥胺、左乙拉西坦（LEV）、肾上腺皮质激素等抗癫药物治疗有效，卡马西平、奥卡西平及拉莫三嗪等Na＋通道抑制剂可能诱发或加重其发作。本文复习近年来有关儿童ENM的文献资料，对ENM的临床特点、病理生理机制、相关癫、癫综合征及治疗作一概述。

1NM的概念和临床表现NM主要表现为突发的极其快速肌肉活动的不自主中断，实际上是一种非常短暂的失张力表现。它是一种非特异性的运动障碍，其病因可以是生理性的，更多为病理性的，其中多见于癫患者，部分可由某些药物引起。临床上常见的NM可分为４个类型［１］：①生理性NM，多见于正常人疲劳后即将入睡时。随睡眠加深或唤醒后发作消失，体格检查和影像学检查无异常，属于一种生理现象，无需治疗；②扑翼样震颤，非节律性的不自主肌张力降低，多见于肝性脑病等代谢中毒脑病患者，也可在镇静药物进行全身麻醉的复苏阶段观察到；③发作性固定姿势保持不能，常发生在缺氧后运动性肌阵挛，以维持身体姿势的肌肉（颈部、躯干、大腿近侧肌肉）发作性活动障碍为特征，持续２００～５００ms，通常伴有肌阵挛的可能；④ENM其发生与EEG的癫痫样放电有锁时关系，其前无正性肌阵挛的表现。２００１年国际抗癫联盟（ILAE）将ENM列为一种独立的癫发作类型，定义为“短暂（＜５００ms）的肌肉活动抑制，与对侧皮层癫样电活动有锁时关系，其前无肌阵挛的成分”［２］。ENM发作可累及一侧或双侧肢体，造成短暂肌肉强度丧失从而干扰运动的协调，引起动作不稳定，累及部位不同引发的症状不一。当累及上肢时表现为手抖、手持物不稳或持物落地，导致写作和进食困难；当累及躯干时表现为点头、身体倾斜；当累及下肢时表现为站立或行走不稳、跌倒［３］。ENM的发作时间很短，但仍会导致患儿受累肢体严重的运动障碍。

2病理生理机制虽然ENM的病理生理机制仍未完全清楚，但是普遍认为大脑皮层参与了其发病机制［４‐５］。Rub‐boli等［６］采用大脑内低频（１Hz）电刺激方法，对运动前皮质（premotorcortex，PMC）、初级运动皮质（primarymotorcortex，MI）、初级体感区（primarysomatosensoryarea，SI）和辅助运动区（supplemen‐tarymotorarea，SMA）进行电刺激，对各区在皮质性ENM病理生理中的作用进行探讨。研究发现在对各区的单个电脉冲可以诱发纯静息期（silentpe‐riod，SP），而无前期出现的运动诱发电位（motore‐vokedpotential，MEP），这提示上述皮质区可能与ENM的起源相关。在儿童癫中，ENM是不典型儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（beginchildhoodep‐ilepsycentrotemporalspike，BECT）的发作形式。

有研究者认为ENM的发生可能是因为在外裂部上部接近Rolando区附近有原发性负性运动皮层区，当Rolando区皮质兴奋性增高时，可引起邻近负性运动皮层区的兴奋，导致ENM的发生［７］。此外，大脑感觉运动皮层中发作间期放电可影响多种运动皮层功能，而抑制性突触后电位导致阵发性去极化后的超极化表现，最终导致动作抑制。有动物实验研究发现ENM发生时出现的电静息可能与起源于额叶的神经通路经过内囊、中脑被盖和大脑脚，抵达延髓网状结构的腹侧中央部通路介导的肌紧张中断有关［６］；但是，是否发生ENM发作可能还与患者发作时的姿势有关［８‐９］。

３诊断和鉴别诊断多数情况下，ENM发作极其轻微，短暂。当ENM发作累及下肢导致跌倒时，临床容易被诊断。但如果仅表现为短暂的上肢轻度下落，则难以被察觉，容易被忽视，常需要患者维持一定的张力性姿势才易被观察到。因此，对怀疑有ENM发作的患儿应在视频脑电图（V‐EEG）监测下反复进行直立伸臂试验，并进行同步肌电图（EMG）监测：患儿平举双臂，保持直立伸臂姿势，EMG呈现持续稳定的中等波幅肌电活动，同期EEG呈现为对侧或双侧以Rolando区为著的棘慢波发放；ENM发作时，患者出现上肢不自主下落，肌电活动短暂衰减或者消失，持续１５０～４００ms；此现象出现在与ENM发作相关的对侧棘慢波发放后２０～４０ms，且其前无正性肌阵挛相关的肌电暴发，即EEG的棘波与EMG的电静息之间有固定的锁时关系（２０～４０ms）［１０］。从而证实了ENM发作与大脑样放电的关系，故神经电生理研究对于正确诊断ENM发作，以及进一步的治疗和判断预后提供了有力的证据。在大多数皮质肌阵挛患者中，常常是正性肌阵挛和NM同时存在，以缺氧性运动性肌阵挛和进行性肌阵挛为典型，常累及下肢和躯干并引起严重的运动障碍。需要注意的是，在这类患者的EEG及EMG中，常见两者共存的改变。这种情况下，ENM发作时，EMG上不一定有强直性的背景活动，相关肌肉的强直性收缩可能会掩盖电静息前的正性肌阵挛暴发活动，这对于NM的诊断有重要意义［１１］。此外，ENM还需与其他有肢体抖动表现的症状相鉴别，如震颤临床表现为主动肌与拮抗肌的交替收缩，而ENM表现为肢体的不自主下垂动作，这就需要仔细观察患者的抖动情况，同期的EEG和EMG有助于两者的鉴别［１２］。当伴随有跌倒发作时，ENM还需与肌阵挛－失张力进行鉴别，肌阵挛－失张力发作最重要的特点为在肌电静息前有短暂的肌电暴发，EMG上可观察到２０～２００ms的肌阵挛成分［１３‐１４］。由于临床上短暂的肌阵挛很容易被其后的失张力所掩盖，所以两者在进行鉴别诊断时，同期EEG和EMG就起到非常重要的作用。

４与NM相关的癫及癫综合征ENM发作并非某种癫综合征特有，并且很少独立出现，多数伴随其它发作类型出现在各种癫和癫综合征中。其病因多样，可为特发性或症状性。特发性癫中，ENM常表现出局灶性癫的特点［１５‐１８］，其中以不典型BECT最为常见。不典型BECT早期符合BECT诊断标准，病程中演变为不典型BECT，又称为变异型儿童良性部分性癫（atypicalbenignpartialepilepsy，ABPE），其临床特点为①２～１５岁起病，以４～６岁最常见；②发病初期常表现为睡眠中出现局灶运动性发作；③６个月至４年后出现ENM；④清醒期EEG示中央、顶、中颞区棘慢波，睡眠中棘慢波呈持续性、弥漫性发放；⑤智力发育正常或界限性。但其电－临床特征、诊断、治疗和预后仍在进一步探讨中。同时，ENM还可以是某些症状性癫的发作类型之一，如线粒体疾病、出生缺氧、脑血管畸形、进行性肌阵挛癫、癫脑病和神经元迁移障碍等［１９］。这类癫痫可伴随有多种发作类型，如简单和复杂部分性发作、强直发作、痉挛和全面强直阵挛发作。曲歌等［２０］在对１３例Lennox‐Gastaut综合征（LGS）患儿临床特征进行分析发现，除ENM发作外，多伴有全面强直发作及全面强直阵挛发作。有作者报道大田原综合征和巨脑回的新生儿也可出现ENM，此外，ENM还可见于光敏感性癫［２１］。２０１１年，Park等［２２］报道了１例单纯疱疹病毒性脑炎引起临床ENM发作的病例。ENM还可出现在癫脑病或睡眠中癫性电持续状态（ESES）相关性癫综合征中。West综合征临床特征为典型的三联征：躯体强直性痉挛，精神发育迟滞，高度失律EEG，可伴有ENM发作［２３‐２４］。慢性睡眠期持续性棘慢波综合征（CSWS），临床除全面强直阵挛发作及典型的跌倒发作外，可伴有ENM发作［２５‐２８］。在这些癫综合征中，ENM伴随其它多种发作类型，并常常伴有认知障碍，如言语倒退、行为异常和共济失调等，抗癫药物治疗效果差。

５治疗和预后对ENM的治疗可选用多种抗癫药物，如乙琥胺、LEV、肾上腺皮质激素等。研究发现，乙琥胺对ENM发作有效，乙琥胺作为Ca２＋阻断剂可影响丘脑神经及大脑皮质，在丘脑－皮质水平调节ENM的发生［１５‐１６，２９］。有研究表明LEV也有控制ENM的作用［３０‐３２］。２００８年杨志仙等报道，对９例合并ENM的不典型BECT予以肾上腺素进行治疗３～６个月，可控制多数患儿的ENM发作，证实肾上腺素治疗ENM发作有效［３３‐３５］。２０１５年李玉勤等［３７］对７例伴ENM发作的BECT予口服LEV治疗后疗效明显，副作用少，认为LEV是ENM发作安全有效的选择。对不典型BECT患者伴ESES时LEV联合肾上腺皮质激素治疗，对控制发作起到明显的作用［３６］。此外，某些抗癫药物，如卡马西平［３７］、奥卡西平（OXC）［３８］、拉莫三嗪（LTG）［３９‐４０］可诱发或加重ENM发作。Hahn和Fanella等报道了OXC药物诱发ENM的病例，停用OXC后ENM发作短时间内消失，证实了OXC可诱发ENM［４１‐４２］。Gelisse等［４３］对１例５岁的BECT儿童随访至２０岁，ENM是其唯一的发作类型，应用LTG后加重ENM发作，停用后半年内发作消失。但是，也有作者认为药物诱发BECT患儿电－临床恶化仅仅发生在疾病自然加重的过程中。另外，抗癫药物的突然减量或停药也可能诱发ENM，Gambardella等曾报道３例在减停氯巴占（CLB）和丙戊酸（VPA）时出现ENM持续状态［４４‐４５］。由于ENM发作具有局灶性癫的特点，在选用窄谱抗癫药物时需要特别慎重，对于发作类型不明确的患儿，应及早发现，早期诊断，早期治疗，治疗时合理选用抗癫药物，避免使用可能会诱发或加重ENM发作的药物，同时定期进行神经电生理检查，制定正确的治疗策略，长期随访，有利于对预后的评估。

６小结ENM作为一种独立的癫发作类型，可出现在多种癫和癫综合征中，其中BECT变异型最常见。由于其发作临床表现极其轻微，容易被忽视，神经电生理检查中反复进行直立伸臂试验有利于正确诊断及判断预后。抗癫药物可以选择乙琥胺、LEV等，避免使用卡马西平、奥卡西平及拉莫三嗪等Na＋通道抑制剂。

７参考文献：略

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