这些患者需要更换治疗策略

重度抑郁症（MDD）影响了全世界3.5亿人，是主要的致残原因之一。不幸的是，许多患者的治疗试验未能成功。医生需要识别患者需要更换治疗策略的情况。本文介绍了哪些情况下需要更换治疗策略，并提供了有关改变治疗策略的实用信息。

改变治疗策略存在3个主要原因：症状改善不充分、药物不耐受、疾病复发。医生需要保持警惕，全面评估患者，以确定何时会发生这种情况。需要更换治疗策略情况发现的越早，改善预后的可能性越大。

由于症状改善不充分而需要改变治疗策略的情况有2种：难治性抑郁症（TRD）案例、具有残余症状案例。相较于没有残余症状的MDD患者，这种情况下的患者复发的可能性更大，抑郁发作时间更长，发作之间的持续时间更短，工作或人际关系受损，发病率或死亡率增加，自杀风险增加。

MDD患者症状改善不充分很常见。一项纳入了项随机双盲安慰剂对照试验（试验时间超过4周）的meta分析表明，将近有一半的患者未能达到治疗响应，53.8%的药物治疗响应很差，安慰剂响应率为37.4%。

Petersen及其同事描述了MDD患者的纵向自然预后，这些患者至少就诊过2家以上的学术性抑郁症专科诊所，50%的患者在4周充分或最佳的治疗后出现了缓解。每个实验中，仅有20-30%的患者达到了缓解，15-57%的患者未能达到响应。每个治疗点都有很多患者症状改善不充分。

难治性抑郁症

美国精神病学会（APA）关于MDD的治疗指南建议，除了不耐受案例，在医生考虑更换治疗策略之前，患者仍需要足剂量足疗程治疗（一般4-6周）。足剂量足疗程治疗后仍未达到缓解的患者被视为难治性抑郁症。相较于基线处，抑郁症状减少25%以下、25-49%、50%以上分别被视为无响应、部分响应、有响应但未达到缓解。

医生应对患者进行定期评估以及时发现症状是否得到改善。使用评定量表时，医生应确保每次访问都使用同样的量表以确保可比性。医生使用的评定工具包括：蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）、汉密尔顿抑郁量表（HDRS）；患者使用的评定工具包括：抑郁症状快速调查表（QIDS-SR16）、患者健康问卷（PHQ-9）。

残余症状的缓解

根据评定量表的阈值分数来定义缓解。患者不存在症状视为达到缓解标准，残余症状需要调整治疗策略。STAR*D研究发现，初始治疗启动后，1/3的MDD患者达到了缓解，90%以上的患者具有至少1种残余症状。

功能和复发风险

识别TRD病例和重要的残余症状至关重要，因为其会影响患者的功能。一项8周的试验纳入了例MDD患者，患者接受了氟西汀治疗，响应早的患者在终点处的总体心理社会功能优于响应较晚的患者（P=0.）。响应者比未响应者（P=0.）、缓解者比未缓解者（P=0.）、几乎无残余症状者比残余症状较少者，前者在终点处具有更大的心理社会调整。

Rush及其同事指出，难治性程度与康复后的复发概率之间存在关系。需要更多步骤才能达到缓解的患者，其复发率更大。相较于至缓解时间较长的患者，达到缓解较早的患者其缓解期更长。缓解后具有更多残余症状的患者复发的可能性更大。

治疗耐受性影响依从性以及能否达到或维持临床治疗范围剂量，是影响MDD预后的关键因素。因此，治疗不耐受时需要改变治疗策略。Hunot及其同事对例服用抗抑郁药的患者进行了为期6个月的研究。在终点处，仅有19%的患者仍在坚持服用抗抑郁药。半数患者终止了用药（89%的这部分患者停药前并未咨询医生），9%的患者从未使用过第一处方。

患者在评价抗抑郁药治疗是否成功时，会将副作用作为一个重要的因素，医生也是如此。Zimmerman及其同事在研究中指出，医生在选择抗抑郁药时，会将特定症状的出现作为最关键因素（52.3%），第二关键因素是避免特定副作用（48.7%）。

在众多副作用中，医生需要监测到最常见副作用和最令人厌烦的副作用。Hu及其同事对例服用SSRIs患者进行了电话随访，监测了副作用的发生率和持续时间。最常见的副作用是嗜睡(38.4%)，其次是性功能障碍（33.9%）、口干（33.9%）、头痛（23.4%）。根据患者对其副作用的厌烦程度做出的评价发现，性功能障碍居首位（16.7％），其次是嗜睡（16.5％）、体重增加（11.5％）、失眠（11.2％）、焦虑（11.0％）。医生需要锁定令患者厌烦的副作用，以便识别患者是否需要改变治疗策略，优化治疗方案。很多医生低估了副作用所引起的不适。在医生评估的17种副作用中，除性功能障碍和嗜睡之外，其他所有副作用所引起的不适都被低估（见图1）。副作用很可能会持续存在，不能被忽视。Hu及其同事发现，大部分的副作用发生于治疗前2周，但在3个月之后的电话随访时，这些副作用仍持续存在。一些症状（比如体重增加、性功能障碍、震颤、皮疹或皮肤瘙痒、肿胀）会在以后发生的更频繁，但恶心症状除外，其在前2周的发生率（82.9％）到随访的发生率（32.5％）发生了急剧下降。

患者可能还会出现认知副作用。30%以上的MDD患者治疗中出现了认知障碍（冷漠、注意力不集中、健忘、文字寻找困难）。

为管理不耐受性副作用，医生和患者可能会减少抗抑郁药剂量。但一项meta分析发现，相较于减少剂量的患者，继续服用该剂量而达到响应或缓解的患者，其复发率更低(15.1%vs25.3%,respectively;P=0.)。因此，不建议降低剂量来解决副作用问题。

一些副作用通过询问即可获知，但其他副作用则需要结构化的尺度监测。诸如恶心、胃肠道不适、烦躁不安、激动等副作用询问就可获知。大部分症状量表，不管是医生评定量表还是患者评定量表，都涉及失眠症状，关于睡眠问题到底是残余抑郁症状还是副作用，量表中这些条目的持续高分会给予医生警告。其他副作用由于复杂性，使用量表评估效果会更好，包括疲劳、认知症状、性功能障碍在内的副作用。疲劳可医院认知和身体功能问卷（MGHCPFQ）评估，认知症状可使用（MGHCPFQ）或感知缺陷问卷-抑郁监测。性功能障碍可以使用MGH性功能问卷或亚利桑那性体验量表监测。如果量表无法评估性功能障碍，可以直接询问，这比患者自我报告更有效。

疾病复发需要症状持续至少2周，患者必须满足新发MDD诊断标准。维持治疗期间定期评估有助于医生监测到复发迹象。在使用文拉法辛或氟西汀维持治疗为期2年的研究中，两种药物治疗组患者的复发率分别约为28％和44％。在2个连续1年的维持期研究中，文拉法辛组第一年、第二年的复发率为别为23％和8％，安慰剂分别为42％和45％。2年内MDD的至复发时间方面，基于意识的认知疗法并不优于抗抑郁药药物疗法。

早期发现恶化并实施治疗计划有助于改善心理社会功能。Furukawa及其同事的一项研究显示，恢复期、恢复后期、持续恢复期之后，心理社会功能继续改善。缓解的定义为：HDRS在7分以下；恢复的定义为：具有至少2个月的缓解；持续恢复的定义为：具有至少连续6个月的缓解。

当医生意识到患者需要改变治疗策略时，不管是由于症状改善不充分还是由于对药物不耐受或疾病复发，医生必须与患者进行有效沟通，避免误区，确保治疗顺利过渡。

有效沟通

治疗目标。在一个治疗计划中，成功过渡最重要的要素之一就是医生和患者的有效沟通。治疗策略改变时，医生要传达实际治疗目标，患者要清楚自己所认为的成功治疗是什么。Zimmerman及其同事通过采访患者创建了缓解问卷，由例MDD治疗患者完成。结果表明，抑郁患者认为存在以下5个因素方可视为缓解：存在积极的健康心理、感觉像平常人一样、功能水平恢复正常、能够控制情感、参与并享受人际关系（见图2）。治疗偏好。APA指南建议，医生要积极听取患者的治疗偏好，并将其纳入治疗策略，建立医患治疗联盟。Kocsis及其同事的一项研究表明，抗抑郁药治疗与心理疗法对抑郁症具有同样的治疗效果，与接受替代疗法的患者相比，那些接受自己喜欢的治疗方法的患者，其治疗效果要好的多。与接受心理治疗的患者相比，喜欢抗抑郁药疗法并接受药物治疗的患者具有更高的缓解率（45.5%vs22.2%）（见图3）。偏好心理疗法的患者表现出了巨大差异：接受自己喜欢的心理疗法的患者，50%达到了缓解，而对其使用抗抑郁疗法的患者，仅有7.7%达到了缓解。这项研究强调了让患者感到医生对其采用了自己喜欢的疗法的重要性。讨论治疗偏好时，医生要对患者进行任何潜在的副作用教育。治疗期望。医生必须确保患者对治疗疗效的期望与已知的治疗疗效相匹配，尤其是患者过度悲伤的情况下。Krell及其同事进行了一项小型研究，确定患者对抗抑郁药响应的预处理态度调节情况如何。期待治疗“非常有效”的患者具有90%的响应率，而期待治疗“有些效果”的患者仅有33%的响应率。

治疗策略改变之前和期间，医生还要识别并解决患者的负面情绪。一项研究调查了例MDD患者在为期8周的氟西汀治疗期间，绝望对恢复的影响。在对基线处的抑郁程度说明之后，研究者发现，基线处贝克绝望量表分数较高的患者治疗无响应风险增加（P0.05）。

避免误区

增强和联合治疗。多药治疗时，比如增强治疗和联合治疗，医生需要了解细胞色素P与各种抗抑郁药的相互作用。例如，当使用氟西汀或帕罗西汀增强阿立哌唑治疗时，由于抗抑郁药抑制2D6，建议阿立哌唑剂量减半。卡马西平会诱导3A4，因此需要将阿立哌唑剂量增倍。至于喹硫平，当与3A4抑制剂一起使用时需要减少剂量；当与3A4诱导剂一起使用时需要增加剂量。奥氮平对1A2代谢具有敏感性，因此当与抑制剂（比如氟伏沙明）联合使用时需要降低剂量；而当与诱导剂（比如卡马西平）联合使用时需要增加剂量。依匹哌唑，新批准的非典型抗精神病药，用于辅助治疗MDD，当与强度CYP2D6或CYP3A4抑制剂增强使用时，需要剂量减半，如果患者是CYP2D6弱代谢者，或者还同时服用强度或中度CYP3A4抑制剂，就需要使用1/4剂量。

联合治疗中，医生需要了解安非他酮和其他抗抑郁药与2B6和2D6系统的潜在相互作用、米氮平和3A4系统的相互作用、不同5-羟色胺能药物联合使用时罕见但潜在的5-羟色胺综合征。当患者具有超速代谢或缓慢代谢相关基因型时，情况更复杂。这种情况下，遗传检测有帮助。

更换治疗策略。更换药物时，医生需要注意SSRI戒断综合征，尤其是在减少半衰期短的5-羟色胺再摄取抑制药物时，比如帕罗西汀和文拉法辛。戒断症状包括头晕、失眠、紧张和激动。Rosenbaum等人对例达到缓解的MDD患者进行了为期4周的研究，观察了氟西汀、舍曲林、帕罗西汀短暂停药（5-8天）后的影响。药物停用后，相较于服用舍曲林和帕罗西汀的患者，服用氟西汀的患者阶段症状更少（氟西汀的半衰期比舍曲林和帕罗西汀长）（P0.）。药物更换期间，要将戒断症状和新换药物不良事件以及症状恶化区分开来。停药紧急迹象和症状量表可以帮助临床医生正确识别戒断症状。

5-羟色胺综合征、高血压反应或危险也需要重要识别。患有5-羟色胺综合征的患者通常具有至少3种以下症状：精神状态改变、激动、肌阵挛、反射亢进、发热、发抖、出汗、共济失调、腹泻，这些症状会伴有或不伴有高血压。联合使用非处方药物、三环类抗抑郁药或具有单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的SSRI的患者，大多数具有5-羟色胺综合征。氟西汀的活性代谢物具有长的半衰期（在一些患者中持续时间长达14天），换药期间会增加患者的5-羟色胺综合征风险。使用具有“隐藏的”5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂作用的药物时，比如MAOI、齐拉西酮和喹硫平，临床医生应特别警惕。

像所有药物干预一样，抗抑郁药治疗对部分患者可能无效。改变治疗策略的三个主要原因是：症状改善不充分、治疗不耐受、疾病复发。通过早期监测并及时更换治疗策略，医生可以增加患者达到并维持缓解的机会。医生的警惕性、定期使用标准量表、频繁随访、广泛的医患沟通是任何治疗方案成功的关键因素。如果治疗方案未达到治疗预期，仔细考虑患者的病史以及可能的遗传因素后，临床医生要考虑增强策略、联合治疗或更换疗法。

文献索引

PapakostasGI.Identifyingpatientswithdepressionwhorequireachangeintreatmentandimplementingthatchange[J].TheJournalofclinicalpsychiatry,,77:16-21.

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