这些神经变性疾病伴发的睡眠障碍,你都清楚

导读

在中华医学会第二十一次全国神经病学学术会议的“帕金森病及运动障碍专场3：专题讲座2”上，医院的陈蕾教授对睡眠障碍与运动障碍疾病之间的关系，进行了精彩的主题报告?

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概述

睡眠障碍是神经变性疾病（neurodegenerativediseases，NDDs）常见的临床表现。睡眠是一个复杂的生理现象，受多种因素影响，NDDs病理背景下，上述因素也会出现异常，造成睡眠障碍的发生。睡眠障碍既可以是神经变性疾病的临床前期生物标志物，也可以是伴发症状，对于睡眠障碍是NDDs发生的直接影响因素，还是继发表现，目前尚不清楚。

NDDs睡眠障碍的发生机制

NDDs睡眠障碍的发生机制主要包括生物节律受损、神经环路异常、神经递质和神经内分泌变化、异常蛋白聚集和清除障碍4种机制。

生物节律受损

位于下丘脑视交又上核（SCN）的神经细胞产生和调节昼夜节律，SCN接收光线信号，同步神经元中的核心时钟振荡，然后翻译成振满性突触输出，至下丘脑和其他部位的多种神经元。

生物钟基因在大脑的大部分细胞，包括神经元，星形胶质细胞和小神经胶质细胞中，都普遍表达。衰老是许多NDDs的主要危险因素，昼夜节律功能明显随着年龄在SCN和脑生物钟基因表达水平上逐渐减弱，而这种减弱在NDDs患者中尤为明显。

神经环路异常

调节睡眠的神经环路主要包括：唤醒启动，NREM睡眠启动，REM睡眠启动，REM-NREM转换。神经变性病病理改变和伴发的神经递质变化，以及组成上述环路神经元激活异常，可以造成神经环路受损，从而影响患者的睡眠。例如，在神经变性疾病中，上行激活系统的受损可能导致失眠或日间过度嗜睡。

神经递质和神经内分泌变化

下丘脑外侧和后部的神经元分泌orexin，orexin是一种高兴奋性的神经肽，这种神经肽能通过去甲肾上腺素、组胺、乙酰胆碱、多巴胺和GABA能系统，刺激特定的脑神经核。orexin系统可以在睡眠和觉醒的不同阶段，稳定觉醒，控制呼吸和肌肉张力。

多项研究显示，PD患者存在一定程度orexin神经元减少，这种orexin神经元减少在Braak第IV阶段进展期PD来说更为明显。在AD患者中，orexin-1神经元数量明显减少。PD尸检研究证明了中缝核5-羟色胺能细胞、脚桥核乙酰胆碱（Ach）神经元和蓝斑下区谷氨酸能神经元的变性。

有研究显示，AD中食欲素系统失调。睡眠障碍和认知功能降低有关。还有研究显示，MCIduetoAD患者快动眼睡眠中断和睡眠片段化与脑脊液食欲素-A水平增加有关。

异常蛋白聚集和清除

异常的蛋白折叠、聚集和清除是神经变性疾病的病理特征。星形胶质细胞介导的间质液（interstitialfluid，ISF）大量流动，也就是类淋巴系统，可能有助于细胞外Aβ（eAβ）的清除，而睡眠是影响类淋巴系统间质液流动的潜在因素。

在NREM睡眠期间。神经胶质细胞萎缩多达60％，脑脊髓液通过间质空隙的流动明显增加。在小鼠中，睡眠期间的Aβ清除速度是清醒期的两倍。昼夜节律系统可能通过参与调节细胞过氧化应答。

几项前瞻性研究也发现日间过度嗜睡和REM睡眠行为降碍是AD、PD的独立预测因子。

不同神经变性疾病伴发的睡眠障碍帕金森病（PD）

PD的睡眠障碍表现主要包括快动眼失眠行为障碍（RBD）、睡眠破碎/失眠、日间过度嗜睡、不宁腿综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等。

（1）PD患者与RBD

快动眼睡眠行为障碍（RBD）为最多见的临床相关的REM异态睡眠；REM睡眠期间伴随梦境出现的肢体活动为特征；发作时常出现暴力行为并可造成自身及同床者伤害并破坏睡眠；PSG表现REM睡眠期肌张力増高为特征。

RBD与神经变性疾病高度相关：

?年的一项研究显示，RBD患者10年时发生神经变性疾病的风险是65%；多项研究显示，从出现RBD症状到神经变性疾病的平均潜伏期为13年；

?RBD与突触核蛋白病密切相关，特发性RBD是突触核蛋白病的前驱表现。一项大型横断面研究调査了名RBD患者，发现74％符合国际运动障碍协会关于前驱期帕金森病的诊断。

有研究显示，15％～59％PD患者患RBD；PD患者的RBD的个体间差异和夜间差异较大；约三分之一患者每周至少有一次发作；iRBD的异常行为通常暴力色彩较多；PD患者的异常行为中暴力成分较少、较轻，偶见较安静的行为，如喝汤、哼歌、切菜或演讲；异常的梦境体验，更多的攻击内容、更多的动物相关内容，性活动内容较少；患者RBD期间的攻击性与其沉稳个性对比鲜明。

另有研究显示，18％～52％RBD先于运动症状出现；余者与运动障碍同步或晚于运动症状；多见于PIGD（小样本提示，大宗病例未证实）；病程较长、HY分级较高；更多跌倒；幻觉更多见；精神共病更多；Levodopa剂量更大；PLM更多见；疾病进展更快。

（2）日间过度嗜睡（EDS）

EDS的发生机制包括部分是夜间失眠的补偿；部分与药物有关；部分与抑郁和认知功能障碍有关。其严重程度评定采用Epworth睡眠量表（＞10分提示EDS）评定。其诱因包括：男性、病程、疾病严重程度、多巴胺能药物剂量等。

（3）不宁腿综合症（RLS）

PD患者RLS的发生率约为正常人的两倍。其临床特点包括：强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感；休息或静止状态下症状加重；活动后症状缓解；夜间症状加重。通常采用RLS严重程度评分（IRLS）进行评价。治疗首先多巴胺受体激动剂，次选加巴喷丁、阿片类药物等。

（4）OSA

有研究显示，PD患者中OSA发生率为20%～60％，也有研究显示，由于进展期PD患者的体重指数较低，因此与一般人群相比，进展期PDOSA患病率可能减少。PD中OSA的模式与普通人群不同，低氧血症的严重程度与BMI无关，而是与PD的严重程度相关。

PD-OSA发病机制中，上呼吸道肌肉组织可能受不自主运动的影响而导致异常的上呼吸道阻塞，这一现象左旋多巴治疗改善，但睡眠时会加剧，从而导致OSA。左旋多巴治疗也可以造成异动，进而产生呼吸紊乱。

阿尔茨海默病（AD）

AD与睡眠障碍之间的关系是相互的，AD患者睡眠障碍的发生率高于健康对照，而与那些没有睡眠障碍的人相比，有睡眠障碍的人发生认知能力下降或AD的风险更高。tau蛋白病通常都与睡眠障碍有关，相似的病理过程会导致睡眠控制、警觉和昼夜节律受损。AD的睡眠障碍表现包括：RBD；睡眠中断、失眠和频繁的夜间觉醒，OSA。

（1）阿尔茨海默病（AD）的睡眠中断、失眠

在疾病的早期，AD患者即可出现抱怨睡眠中断、失眠和频繁的夜间觉醒。失眠是多因素的，可能是由伴发其他疾病条件或药物副作用引起，也可能是损伤到大脑中控制睡眠、觉醒和昼夜节律的脑区造成。患者临床上通常表现为夜间长时间的清醒，白天多次小睡形式的过度嗜睡。这种紊乱的睡眠模式常导致患者在傍晚和夜间行为恶化、混乱和激越，被称为“日落现象”。环境因素如体育锻炼减少和日光照射减少也会起作用加剧这些症状。

路易小体痴呆（DLB）

路易小体痴呆（DementiawithLewybodies，DLB）是继阿尔茨海默病第二常见的神经变性性痴呆，大约80％的DLB患者有RBD，且RBD通常在DLB其他核心特征出现之前几年或几十年出现，因此成为临床诊断很可能DLB的核心临床特点。

睡眠呼吸障碍（SDB）在34.8％～60％的DLB患者中发生，SDB改变睡眠连续性。DLB中的睡眠问题与AD不同，DLB患者似乎总体受睡眠障得更多影响。特征表现有助于将AD与DLB区分开来，包括白天困倦、嗜睡和白天睡眠2小时以上。

多系统萎缩（MSA）

睡眠障碍在MSA-P和MSA-C中都很常见，最常见的类型包括RBD、睡眠片段化、SDB和EDS。RBD是MSA最常见的睡眠障碍，见于超过88％的患者。

夜间stridor被认为是PD的红旗征，并具对MSA患者的重要安全性影响。Stridor提示上呼吸道阻塞，特征为高调，主要是在吸气时期发声。MSA中stridor的患病率从15%～40%，依赖于评估方法不同而不同，喉镜检查在stridor诊断中非常重要。

MSA神经病理改变会影响脑干及其呼吸调节中心，因此MSA患者可能出现中枢性呼吸暂停、Cheyne-Stokesll呼和呼吸停止。

进行性核上性麻痹（PSP）

PSP患者的睡眠研究证明REM睡眠和纺锤体减少，并频繁唤醒。患有PSP的患者也有更多的RLS，这可能造成患者失眠。RBD在PSP中发生率也较高，但不如PD或其他突触核蛋白病那样高。

小结

?神经变性疾病中，睡眠障碍的患病率非常高；

?睡眠障碍既是伴发症状，又是早期诊断的临床生物标志物，还是发病危险因素；

?不同类型神经变性疾病，伴发睡眠障碍有所差异，有助于对疾病的诊断和鉴别诊断。

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