案例分享尼曼匹克病

疾病概述

尼曼--匹克病（Niemann-Pickdisease,NPD）是一组罕见先天性脂质代谢异常导致不同脂类沉积的常染色体隐性遗传病。其特点是过量的脂类，主要是鞘磷脂和胆固醇，累积于患者的肝脏、脾脏、肺脏、骨髓甚至脑部等重要器官，导致出现轻重不同症状的一组病因不同的疾病。其特点是在患者的全身单核--巨噬细胞和神经系统可见大量含神经鞘磷脂的泡沫细胞。

疾病分类

根据累及脏器和发病年龄将该病分为4型：A型（NPD-A型）、B型（NPD-B型）、C型（NPD-C型）和D型（NPD-D型）。NPD-A型和NPD-B型是由于细胞内一种称为酸性神经鞘磷脂酶（acidsphingomyelase,ASM）的溶酶体酶缺乏，不能正常降解神经鞘磷脂，导致溶酶体内过多的酸性神经鞘磷脂异常沉积在单核--巨噬细胞系统或神经组织里而导致的疾病；而NPD-C型和NPD-D型是由于细胞内胆固醇转运障碍而引起的疾病。故可将NPD分为2类：①NPD-A型和NPD-B型；②NPD-C型和NPD-D型。

发病机制

NPD-A型和NPD-B型的致病基因为SMPD1基因，该基因定位于11p15.4，包括6个外显子，编码的蛋白是ASM，由于SMPD1突变导致ASM活性下降或缺失，出现肝脾大、中枢神经系统退行性变。NPD-C型分NPD-C1型和NPD-C2型。C1型是由NPC1基因突变引起，该基因定位于18q11，包括25个外显子，编码一种位于晚期内涵体的膜糖蛋白。C2型是由NPC2基因突变引起的，该基因定位于14q24.3，包括5个外显子，编码一种可结合胆固醇的可溶性溶酶体蛋白。NPC1或NPC2基因突变导致溶酶体内NPC1或NPC2蛋白功能缺陷引起细胞内外源胆固醇酯化和运输障碍，其中NPC1占95%，NPC2占5%，主要病理改变是组织细胞内大量游离（非酯化）胆固醇和糖苷神经鞘脂类在溶酶体内沉积，表现为神经干细胞的自我更新能力下降，出现神经变性，在生化和临床方面两型没有明显的区别。NPD-D型也是由于NPC1基因突变所导致的，所占比例少。NPD在亚洲人群中发病率低，以NPD-A型常见，约占85%，其余类型好发于中东、西欧、北美等地区。据国外已有数据统计，NPD-A型和NPD-B型总发病率约在0.5/10万～1/10万，我国尚无统计。

临床症状

NPD-A型：为急性神经型或婴儿型，临床多见。最严重型，患者早期即有中枢神经系统退行性变，在出生后3～6个月内发病，少数在出生后几周或1岁后发病。最初因肌力和肌张力低下而出现喂养困难、持续反复呕吐、腹泻或便秘，出生后6个月出现精神运动发育衰退征象，随即进行性加重神经系统症状，肺部X线平片显示广泛肺间质性浸润性病变，查体可见黄疸，视网膜出现樱桃红斑，肝脾肿大，骨髓检查发现典型尼曼-匹克细胞，血常规见贫血和血小板减少，多于4岁前死于肺功能衰竭或感染。

NPD-B型：为非神经型或内脏型，慢性进展，婴幼儿或儿童期发病，大多肝脾肿大，智力正常，无神经系统症状，肺部因弥漫性浸润而容易发生感染，一般不影响患者寿命，可存活至成人，少部分可发生肝衰竭。

NPD-C型：临床个体异质性强，发病可见任何年龄，从围产期至成人期，甚至70岁。围产期发病者，生后第1d或前几周出现新生儿胆汁淤积性黄疸、进行性肝脾肿大，2～4个月黄疸自行消退，少部分患者黄疸持续恶化，6个月内死于肝衰竭。儿童期发病者，出生后发育多正常，常首发肝脾肿大，多数在5～7岁出现神经系统症状，可存活至5～20岁；在青少年或成人期发病可出现类似于抑郁症或精神分裂症的精神症状，伴有轻微或不伴神经系统症状，肝脾进行性增大。

NPD-D型：称为Nova-scotia型，被认为是一种具有加拿大NovaScotia血统的患者类型，临床进展较缓慢，有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状，多于12～24岁死亡。

案例分享

患儿男，年12月出生，主诉：反应迟钝3年，言语不清，行走不稳1年。家属诉3年前无明显诱因出现反应迟钝，学习成绩明显下降，1年前发现言语不清，说话速度变慢，双上肢运动笨拙，动作缓慢，行走姿势异常，迈步时双足抬离地过高。临床只要

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