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儿童癫痫与睡眠的相互作用
儿童癫痫与睡眠的相互作用
癫痫发作具有一定的昼夜生物节律性，且于睡眠结构有密切的关系。目前已有相关动物实验证实，睡眠结构对痫样放电及癫痫发作有影响，且不同的睡眠时相对癫痫类型及发作频率也会有影响。
既往采用常规脑电图观察癫痫患儿睡眠结构的改变具有监测时间短及阳性率低的特点，随着动态脑电图在癫痫患儿睡眠监测中的应用，使得癫痫与睡眠结构改变的关系更加明确。
一、睡眠期癫痫样放电的机制
目前临床不少研究指出，睡眠过程会对癫痫样放电及癫痫发作产生较大的影响。睡眠时同步化兴奋性突触会刺激神经元并导致神经元兴奋性增加。此外，睡眠时脑干网状上行系统会处于静息状态，大脑边缘系统及皮质由于兴奋性冲动不足而处于抑制状态，降低其神经兴奋性。不同睡眠时相会对癫痫发作间期放电、神经元兴奋性及癫痫发作有不同的影响。当患儿处于非动眼睡眠期时通过丘脑、脑干网状激活系统及皮层相互作用，使得大脑神经元同步化得到了提高。此时期患者所有大脑细胞均持续性出现节律性爆发而导致突触活动集中，使得后突触反应及传播强度增加。同时处于该睡眠期由于该患者存在明显肌张力，有利于癫痫发作时相关的动作出现。全面性癫痫发作与脑干网状结构及丘脑促进睡眠的大脑皮质非同步化及同步化神经行生理电化学改变有密切关系。非动眼睡眠期对局部行癫痫继发性发作及全面性癫痫发作的影响较为明显。全面性癫痫发作在非动眼睡眠及觉醒期分别见于入睡后1～2h及次日清晨，在这时段内癫痫样放电容易被激活并产生广泛化反应，但在快动眼睡眠期几乎不会发生癫痫样放电。
在睡眠中或睡眠后出现的局灶性癫痫继发全面性癫痫发作也与非动眼睡眠期有密切的关系。在快动眼睡眠期睡眠期由于患儿皮质及丘脑同步化机制受抑
制，脑电突触信号分散，呈同步性发放，难以激活发作性活动，且在快动眼睡眠期睡眠期由于抗重力肌肉张力丧失，不利于癫痫发作时相关的动作产生。脑非同步化机制在快动眼睡眠期睡眠期及觉醒期中占重要的地位，因此对癫痫活动产生明显的作用。但对于局灶性癫痫活动似乎受脑同步化及非同步化机制影响较少，主要取决于大脑皮质兴奋性，因此快动眼睡眠期期对局灶性癫痫活动产生的影响具有差异性。
研究指出，皮质同步化并不是诱发非动眼睡眠期期脑电波变化的唯一因素。在儿童癫痫中，睡眠期癫痫活动的发生还受睡眠纺锤诱发机制的影响。在非动眼睡眠期睡眠期第1、2期，脑干网状结构传人冲动会导致睡眠纺锤频率范围及细胞膜表面电位出现较大的波动。在非动眼睡眠期睡眠期第3、4期，随着睡眠纺锤体样活动逐渐增加及丘脑皮质细胞超极化逐渐被δ波范围慢慢取代。相关研究指出，大脑皮质对下丘脑的抑制会影响睡眠纺锤波，并有助于尖波的形成。当皮质神经元过度兴奋时，可通过介导γ-氨基丁酸受体作用于下丘脑并引起机体应答反应，促使睡眠纺锤皮质丘脑应答转变为双侧同步化棘波释放。睡眠纺锤能有效维持睡眠结构稳定性，丘脑对皮质神经元过度应答的反应会对癫痫样放电及睡眠纺锤波产生抑制作用。
二、睡眠对儿童癫痫的影响
国内有学者将癫痫发作好发时间分为睡眠性癫痫、觉醒性癫痫及泛发作性癫痫三阶段。睡眠性癫痫是指睡眠过程中出现癫痫发作，尤其是入睡至觉醒前发作；觉醒性癫痫是指睡醒后到睡醒前2h内癫痫发作，泛发性癫痫是指发作与睡眠觉醒周期无关的癫痫。Voges等将睡眠性癫痫分为两个高峰，即入睡后2h及觉醒前1～2h。觉醒性癫痫可分为清醒后1～2h，通常在清晨7:00～8:00，另外发生在下午15:00左右，还有一个小高峰发生在夜晚18:00～20:00。儿童期癫痫主要发生在睡眠过程中，原发性全身强直性癫痫主要发生在入睡1～2h至次日凌晨。在觉醒期间或睡眠起始期容易发生肌阵挛，在夜间觉醒或睡眠起始阶段时癫痫样放电显著增加。睡眠中癫痫性主要发生在M快动眼睡眠期睡眠期，但具体发生在那个时相还有待进一步研究。Schmitt等研究指出，复杂型癫痫发作频率最高在非动眼睡眠期睡眠第2期。Del等则认为复杂部分性癫痫主要在第3、4时相中发作频率最高。
睡眠对发作间期癫痫样放电及癫痫发作具有易极化作用，是激活癫痫发作的重要因素。Jain等研究指出，癫痫及癫痫儿童在睡眠痫样放电清醒期中表现更显著，且棘波数目在睡眠周期中出现最多。又有人认为，对于合并中央颞区棘波良性癫痫患儿脑电图发现，棘波在非动眼睡眠期期发放的频率显著提高，而在快动眼睡眠期期频率显著下降，但仍然较清醒时频繁。Filippini等对癫痫患者棘波形态、频率、潜伏期等进行分析，结果发现在3～4期时棘波密度最大，而在1～2期时较小。研究指出，睡眠剥夺由于长时间禁睡，会增高大脑兴奋性，降低抽搐阈值，从而诱发机体癫痫样放电。其阳性率为30％～50％，因此临床上可通过测定可疑性癫痫患儿剥夺性睡眠诱发的癫痫样放电，以提高癫痫阳性诊断率。近年有研究指出，癫痫发作常出现在睡眠向觉醒的过渡期，这提示癫痫样放电与觉醒反应间存在密切的联系．两组可能同时存在相同的作用机制。在睡眠过程中突然唤醒较自然觉醒更容易促发脑性电波发放，任何可延长睡眠-觉醒过渡期的因素均会对癫痫产生较重要的影响。过度疲劳、延长似睡非睡状态及睡眠不足等因素均会诱发癫痫发作。
三、癫痫对儿童睡眠质量的影响
睡眠是人体调整及恢复的重要生理过程，睡眠占儿童一天时间2／5以上，对儿童生长发育具有较大的影响。快动眼睡眠期睡眠期与儿童神经系统发育有密切的联系，慢波睡眠期是儿童记忆巩固及生长激素分泌的重要时期。癫痫对儿童睡眠质量及睡眠数量的影响主要取决于癫痫发作时间、癫痫类型、发作频率及抗癫痫药物等多种因素。上述因素会通过控制及调节睡眠中枢如下丘脑、间脑、脑干及大脑皮质等电活动，从而刺激这些神经系统结构中神经递质、激素及神经肽的分泌，从而影响癫痫患儿睡眠质量。睡眠质量会影响癫痫患儿生长发育，癫痫发作与睡眠障碍相互作用。严重影响患儿智力发育、生长发育及社会交往。
癫痫发作会着出现在觉醒期会影响儿童正常睡眠量，患儿表现为入睡困难，非动眼睡眠期睡眠第1、2时相延长，快动眼睡眠期睡眠及第3、4时相缩短。癫痫发作若出现在睡眠期会引起儿童总睡眠时间减少，增加患者浅睡眠及入睡后觉醒次数，延长快动眼睡眠期潜伏期。儿童睡眠不但受癫痫发作时相的影响，同时也会影响患儿无发作的临床放电时相。目前临床上不少轻症癫痫患儿睡眠结构基本正常。Del等对癫痫儿童发作期间全夜自然睡眠结构进行研究发现，与正常对照比较癫痈患者总体睡眠时间缩短、睡眠潜伏期延长、快动眼睡眠期睡瞩时间缩短、快动眼睡眠期睡眠不稳定增加及睡眠破碎，睡眠时相转换次数显著增加，觉醒期显著延长、睡眠效率明显下降。Hofstra等指出睡眠结构改变与癫痫样放电有密切的关系，严重性癫痫尤其是难治性癫痫会影响睡眠质量。Uliel等研究指出，难治性癫痫会减少总体睡眠时间，使得睡眠第2时相明显减少，增加第3、4时相，延长快动眼睡眠期潜伏期，减少快动眼睡眠期睡眠质量，使得非动眼睡眠期睡眠第1时相与正常睡眠无明显差异。
Unterberger等对4～17岁癫痫患者发作间期多导睡眠生理脑电扫描研究发现，局灶性癫痫患儿全面性癫痫非动眼睡眠期睡眠第4时相明显缩短，总记录时间显著延长。全面性癫痫患儿非动眼睡眠期睡眠第1期及总觉醒时间较局灶性癫痫患儿明显延长，总睡眠时间及非动眼睡眠期睡眠第2时相较局灶性癫痫患儿明显缩短。Weerd等认为颞叶癫痫患儿睡眠障碍较非颞叶癫痫患者严重，而局灶性癫痫患者总睡眠时间及非动眼睡眠期睡眠第2时相显著短于癫痫患儿。研究认为，常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫频繁发作会干扰患儿睡眠过程，导致患儿睡眠结构不稳定或异常，呈碎片样睡眠，从而降低睡眠质量，使得患儿白天嗜睡及疲劳。
四、抗癫痫药物对睡眠结构的影响
癫痫儿童存在明显的睡眠结构障碍，可归因于癫痫发作本身、不规律的睡眠及抗癫痫药物的应用，其中癫痫药物对癫痫患者睡眠结构影响较大，通过纠正癫痫患者睡眠障碍将有助于提高癫痫患者治疗效果。卡马西平作为传统的抗癫痫药物被广泛应用在癫痫临床治疗上，其对睡眠产生较大的影响。Fukuda等研究指出，卡马西平对能增加癫痫患儿慢波睡眠，增加患者总睡眠时间，降低快动眼睡眠期睡眠密度，且不会影响患者快动眼睡眠期睡眠及快动眼睡眠期睡眠潜伏期的比例。Jacoby等一列研究指出口服mg／d卡马西平能增加快动眼睡眠期睡眠的分裂，减少快动眼睡眠期睡眠及加快睡眠各期转换，但口服mg／d卡马西平会导致上述变化完全相反。Blik等分别给予儿童癫痫患儿口服mg丙戊酸及mg安慰剂，结果显示，高剂量时能有效增加慢波睡眠，降低快动眼睡眠期睡眠，低剂量对快动眼睡眠期睡眠抑制不明显。Zhu等研究发现，丙戊酸对睡眠没有明显的影响，只能稍微增加第3、4期睡眠，而对快动眼睡眠期睡眠在整个睡眠中占的睡眠时间及总比例无明显影响。Grigg等认为丙戊酸能促进睡眠构成，具有稳定睡眠的作用。但也有研究指出，丙戊酸可引起癫痫患者体重增加，导致患儿肥胖。托吡酯也是临床常用的抗癫痫药物，Gogou等口川通过对癫痫儿童给予mg／d的托吡酯口服治疗，结果发现癫痫儿童慢波睡眠下降，睡眠转换周期发生较大的变化。由于各期睡眠生理意义、睡眠时相及癫痫发作存在较大的关系，因此对于部分发作的癫痫患者在应用抗癫痫药物治疗时应充分考虑到抗癫痫药物对睡眠质量的影响。
重视癫痫与睡眠障碍对控制癫痫患儿发作及提高患儿生活质量具有重要的意义。睡眠障碍可独立于癫痫存在，而癫痫同导致睡眠紊乱，如癫痫患儿白天精力不佳、嗜睡等现象与睡眠障碍有密切的关系，且这种现象不会由于抗癫痫药物的应用而缓解，因此需对患儿睡眠质量及结构进行分析，以控制癫痫发作。癫痫相关性睡眠障碍的发生机制可能与神经．免疫．内分泌失调等引起的睡眠结构改变有关，但目前发病机制尚不明确，由于纠正睡眠障碍在癫痫患者发作控制及改善患儿生活质量中起到重要的作用，因此其发病机制还需要进一步研究。
资料来源：
洪鹏，江波(综述)，薛菁晖(审校)．儿童癫痫与睡眠相互作用的研究进展．医学综述，，22（9）：-82．
