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前沿Nature诺华发现一石三鸟
▎药明康德/报道
生活在较发达国家地区的大多数人面对寄生虫的威胁逐渐变得遥远。但对于数以百万计的贫困较落后地区的人群来说，寄生虫和致命感染仍然长期严重危害着他们的健康和生存。然而，针对这许多由寄生虫所引起的感染性疾病的治疗方案并不太多。
最近，美国加州圣迭戈诺华研究基金会基因组学研究院(GenomicsInstituteoftheNovartisResearchFoundation,GNF)的研究人员通过临床前实验工作，发现了一种新型分子化合物，可以有效杀死三种寄生虫疾病的病原体：非洲昏睡病、利什曼病和南美锥虫病。目前，这些疾病在拉丁美洲、亚洲和非洲祸害数以百万计的感染者，而且还没有显著起效的治疗方法。这一重要研究发现以论文形式发表在了8月8日的《Nature》期刊杂志上。
▲非洲昏睡病患者（图片来源：doctorswithoutborders.org）
正如它的名字所暗示的，非洲昏睡病，也被称为非洲人类锥虫病，是在非洲发现的一种影响中枢神经系统的疾病，患者往往出现个性行为变化、睡眠周期障碍、意识模糊、感觉障碍和动作协调性差等众多症状。如果不加治疗，非洲昏睡病是致命的。
▲引起非洲昏睡病病原体Typanosomabrucei的生活循环（图片来源：CDC）
利什曼病则更为普遍。皮肤利什曼病是利什曼病的最常见形式，会导致皮肤感染和口腔溃疡等身体表面皮肤病变，留下终生疤痕和严重残疾。约95%的皮肤利什曼病发生在美洲、地中海盆地、中东和中亚。更加危险而且往往危及生命形式的是内脏利什曼病，主要分布在印度，其临床特征主要表现为不规则发热、体重下降、肝脾肿大、消瘦、白细胞减少和贫血。如不予合适的治疗，内脏利什曼病患者会很快会致死。
▲利什曼病的巨大危害（图片来源：世界卫生组织）
南美锥虫病（恰加斯病）感染曾经完全局限于拉丁美洲区域，但现在已通过旅行和移民途径传播到其它各大洲。长期慢性感染患者中有多达30%会引发心脏衰竭病变，10%病人会形成消化道、神经或混合病变。
▲大量潜在的南美锥虫病患者（图片来源：CDC）
虽然携带上述各种寄生虫的昆虫寄主不近相同，但是这三项感染确实有一大共同点：它们都是由属于同一类单细胞生物——动质体（kinetoplastid）寄生虫引起。Typanosomabrucei引起昏睡病，Leishmaniadonovani引起利什曼病，Trypanosomacruzi引起南美锥虫病。因为这三种寄生虫有着相似的生物学、细胞学和遗传学基础，GNF的科学家认为很有可能找到一种可以同时歼灭三种病原体的化学分子。
▲动质体类寄生虫的基本特征（图片来源：联合国粮农组织）
GNF研究团队利用他们世界一流的高通量筛选测试平台，在寄生虫增殖及哺乳动物细胞培养实验里测试了多万个不同化合物，最后鉴定出了候选药物GNF，它能够有效抵御寄生虫而不伤害人体细胞。
▲三个寄生虫的蛋白酶体序列保守（图片来源：《Nature》）
与此同时，研究人员也设计了实验开始寻找GNF的靶向目标。通过全基因组测序技术，蛋白酶体被确定为GNF的作用靶标。
▲GNF被逐步优化（图片来源：《Nature》）
最后，GNF的优化版本在小鼠疾病模型被进行测试，可有效治愈动物感染。
这项工作是由Well娌荤枟鐧界櫆椋庝笓瀹?鍖椾含涓撴不鐤楃櫧鐧滈鐨勫尰闄?
