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发作性睡病的临床研究进展
发作性睡病是一种终身性睡眠障碍性疾病。白天嗜睡是最常见的临床表现，也是患者就诊的主要原因。随着对发作性睡病的认识不断深入，临床上发现了越来越多的不典型的发作性睡病，这些患者的就诊原因不是白天嗜睡，而是频繁的猝倒发作或类猝倒发作，后者常常会导致误诊误治。本文就近年来有关发作性睡病的临床研究进展作一综述。
1.流行病学
发作性睡病的好发年龄是15岁和35岁。男性多于女性。一些研究显示，自年H1N1感染或H1N1疫苗注射之后，发作性睡病的发病率显著增加。中国研究显示，年H1N1感染和H1N1疫苗注射后，发作性睡病发病率大约增加3倍；芬兰、瑞典、爱尔兰和法国分别通过注册登记、定向人群调查以及病例对照研究等方法发现，发作性睡病的发病率显著增加与使用含ASO3佐剂的H1N1疫苗或H1N1疫苗相关。但也有报道显示二者并没有相关性，如年，韩国研究显示，注射H1N1疫苗并没有引起发作性睡病的发病率增加。注射H1N1疫苗及其佐剂与发作性睡病是否相关，目前尚无定论。
2.发病机制及致病因素
现已明确，含下丘脑分泌素(Hypocretin)的神经元减少或缺失参与了发作性睡病的发生。该神经元减少的原因除了与HLA-DQB1*和HLA-DQB1*基因、T细胞受体α基因位点和嘌呤型的受体P2RY11的多态性等遗传因素有关，还与溶血性链球菌感染、免疫球蛋白G、组织蛋白酶H和肿瘤坏死因子超家族4有关,它们通过抗原呈递参与发作性睡病的发生。另有研究发现，H1N1、β-淀粉样蛋白降低、低维生素D水平、高肿瘤坏死因子α（TNF-α）等与发作性睡病密切相关，现分别进行简要论述。
2.1H1N1有学者认为，H1N1感染或H1N1疫苗注射增加了发作性睡病的发病率，其原因可能与H1N1通过潜在分子模拟功能导致机体特异性免疫应答有关；或者含ASO3佐剂的疫苗通过非特异刺激免疫系统增加大脑炎症反应或血－脑屏障通透性，使得该免疫过程可以到达下丘脑分泌素神经元导致发作性睡病的发生。
2.2β-淀粉样蛋白研究显示，有H1N1疫苗注射史的发作性睡病伴猝倒的患者CSF中的β-淀粉样蛋白降低。目前认为，CSF中β-淀粉样蛋白降低提示免疫反应参与了发作性睡病的发生。而且，β-淀粉样蛋白被认为具有对抗不同类型微生物的抗菌作用，包括链球菌菌株。
2.3维生素D研究提示，维生素D在自身免疫性疾病中起着重要的免疫调节作用。最近有研究发现，发作性睡病伴猝倒的患者的血清维生素D水平较正常对照组减低，提示低维生素D水平与发作性睡病密切相关；该研究同时指出，在确认维生素D参与发作性睡病的发病之前，发作性睡病患者的血清低维生素D水平需仔细分析。
2.4 TNF-α 年，Chen等研究显示，与健康对照组相比，发作性睡病患者血清TNF-α水平增高，提示TNF-α的功能异常可能参与发作性睡病发生。年，Feneberg等和Klein等发现，发作性睡病患者CSF中的胶质纤维酸性蛋白和脑源性神经营养因子水平较正常对照组均增高，提示发作性睡病的发生可能与胶质纤维酸性蛋白和脑源性神经营养因子有关，但其确切的临床意义尚需进一步研究。
2.5脑电生理学以往认为，发作性睡病的猝倒发作与提前出现的快速动眼睡眠有关。最近研究提示，儿童发作性睡病患者猝倒的发生与大脑阵发性超同步化的θ活动有关，作者进一步通过小鼠脑深部脑电记录发现猝倒相关状态和超同步化θ活动，与海马产生的θ活动无关，而是与额叶皮质相关。有关发作性睡病猝倒发作时的脑电生理学机制尚需进一步研究。
2.6功能磁共振脑功能磁共振研究显示，原发性发作性睡病患者的下丘脑、中脑、脑桥、延髓存在广泛性白质微结构改变，这些病变部位与已报道的症状性发作性睡病的神经影像异常一致，提示下丘脑神经元分泌素系统参与了原发性发作性睡病的发生。另有研究发现，发作性睡病伴猝倒患者的功能磁共振显示，下丘脑、背侧中脑、边缘叶包括眶额皮质和扣带回皮质结构异常；下丘脑信号显著异常部位与已报道的发作性睡病伴猝倒患者尸体解剖的下丘脑分泌素神经元丢失部位一致。已知额叶皮质和扣带回在注意力的维持和行为反馈决定中起着重要作用，而此研究发现发作性睡病伴猝倒患者这两个部位的脑组织结构发生改变，提示发作性睡病伴猝倒患者的注意力和执行功能受损与此结构异常有关，而不是因睡眠不足导致注意力的损伤。最近研究显示，发作性睡病伴猝倒患者大脑的额下回、杏仁核微结构改变，而不伴猝倒患者无此改变，此结果提示发作性睡病伴猝倒发作与不伴猝倒发作有不同的病理机制。
3.临床表现
20世纪50年代，Yoss等首先描述了发作性睡病的典型四联症：白天睡眠过多、猝倒发作、入睡前或醒前幻觉、睡眠瘫痪。事实上，仅有10%的患者同时具有上述四种症状。近年来，人们对发作性睡病的一些临床表现有了新的认识。典型的猝倒发作是指突然双侧肢体肌肉无力，不伴意识丧失，这种发作常被情绪激动，如大笑等诱发。典型的猝倒发作见于60%～90%确诊的发作性睡病患者，是发作性睡病最好的诊断标志。典型的猝倒发作常与白天睡眠过多同时发生或发生在白天睡眠过多之后几个月，在一些病例，猝倒可出现在白天睡眠过多数年之后。典型的猝倒发作容易被积极的情绪如兴奋、惊奇诱发，而消极情绪包括生气、尴尬很少诱发猝倒发作。猝倒发作的频率在每年1次到每天数次不等，常在劳累或休息不好时加重。典型的猝倒发作持续几秒至几分钟不等，发作期尽管意识清楚但身体不能移动。另外,猝倒发作期短暂性反射消失，如H反射。如果猝倒发作持续数小时则被称为“猝倒持续状态”，这种情况可以发生在疾病的早期，而且常常因为突然停用抗抑郁药导致，长时间猝倒发作后，患者可能进入睡眠状态。
在一些发作性睡病的病例中，常常存在不典型猝倒发作，包括类猝倒发作和“猝倒脸”。所谓类猝倒发作，是指突然的双侧肢体无力，并不与情绪激动有关，可以频繁发作，每天数十次。有趣的是，当问及类猝倒发作时，患者是否感觉到困意或思睡，回答常常是否定的。因此，临床实践中，如果一个患者就诊的原因是频繁的全身无力，并且强调全身无力发作与思睡无关，临床医生考虑的诊断常常是癫痫（失张力发作），其他肌无力疾病（如重症肌无力，周围神经病，肌病等），甚至癔病样发作。患者可能要经历各种相关的检查，多导睡眠监测加多次睡眠潜伏期试验是必要的检查，但常常由于患者症状不典型，临床医生没有考虑到发作性睡病的诊断而导致漏诊或误诊。
另一种不被情绪诱发的累及面部肌肉的类猝倒发作，表现为眼睑下垂、张口、吐舌、面部松弛、下垂面容等。法国学者Serra等将其命名为“猝倒脸”。“猝倒脸”常出现在病程的早期阶段，可以不被剧烈情感诱发，多见于儿童，这种症状可能在之后的病程中消失。与成人的猝倒状态不同，“猝倒脸”发作不影响整个身体，也不会因为抗抑郁药的撤药而诱发。
有些发作性睡病患者还伴有夜间片段性睡眠、自动行为、注意力下降、记忆力下降、梦魇、体重增加、抑郁等症状，发作性睡病可以伴有肥胖，因此伴有肥胖的发作性睡病易患2型糖尿病和心血管疾病。肥胖可能与发作性睡病相关的饮食行为改变、体力活动和能量消耗减少有关。另一方面，体质量增加也可能与发作性睡病潜在的病理生理学机制有关。
4.问题与展望
临床上，发作性睡病的病例不断增多，尤其是不典型发作性睡病，常常导致误诊误治。临床医生要特别注意对不典型发作性睡病的识别，如以类猝倒发作或猝倒脸来就诊的患者，更要注意仔细的询问病史，多导睡眠监测加多次睡眠潜伏期检查实属必要。随着分子生物学和影像医学的发展，人们对发作性睡病的认识将更加深入。
（来源：临床神经病学杂志年第5期：～）
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